Modul 4- 1. Intro + Sulfonamider Og Trimethoprim

Antibiotika er en underkategori af antimikrobielle midler.(Antimikrobielle midler er alle lægemidler, der er i stand til at dræbe eller forhindre vækstaf bakterier eller andre mikroorganismer)

Antibiotika er kemiskeforbindelser produceret af mikroorganismer. Kemoterapeutika er syntetisk fremstilletantibiotika.

Halvsyntetiske antibiotika som er fremstillet ved kemiskmodifikation af antibiotika ex. cefalosporiner

Nogle påvirker

-cellevæggenaf bakterien

---->f.eks. penicilliner og cephalosporiner). -Nogle påvirker den cytoplasmatiskemembran, primært ved at påvirke transportere i membranen

------>f.eks. polymyxiner).

Nogle påvirker proteinsyntesen

---->(f.eks. aminoglykosider, tetracykliner, makrolider,amfenikoler og pleuromutiliner). Nogle påvirker mikroorganismens genom -------->(f.eks. sulfonamider,trimethoprim (TMP), baquiloprim (BQP) og fluoroquinoloner).

1. Antibakterielle midler

2. Antivirale midler

3. Svampemidler

4. Protozomidler

Begrænset skade på værtsorganismen da virker på strukturer ogeller funktioner i bakteriecellen, som ikke forekommer iværtsdyrets celler

Desinfektionsmidler adskiller sig fra antimikrobielle midlerved at skade værtsorganismen , også i små mængder

Et bakteriostatisk middel er et middel, der hæmmer væksten af bakterier. Et baktericidmiddel er et middel, der direkte dræber bakterier.

........ ekstra info....

Hvis der er stor forskel imellem koncentrationen, hvor et stof er bakteriostatisk, og koncentrationen,hvor stoffet er baktericidt, så siger man at det er et bakteriostatisk stof, daman har et stort interval at arbejde med, før stoffet når en koncentration hvor det bliverbaktericidt. Hvis der derimod er en lille forskel imellem de to koncentrationer, så sigerman at stoffet er baktericidt, da man ikke har et særligt stort bakteriostatisk interval at arbejdemed, før man i stedet ser en baktericid effekt.

MIC-værdien (minimal inhibitory concentration) er den laveste koncentration af et antimikrobieltmiddel, hvor stoffet har en hæmmende effekt på en given mikroorganisme.Man kan betragte MIC-værdien som den koncentration, hvor stoffet begynder at have enbakteriostatisk effekt. MIC-værdien måles i μμg/mL.

MBC-værdien (minimal bactericidal concentration) er den laveste koncentration af et antimikrobieltmiddel, hvor stoffet har en baktericid effekt på en given mikroorganisme.Man kan betragte MBC-værdien som den koncentration, hvor stoffet begynder at have enbaktericid effekt. MBC-værdien måles ligeledes i μμg/mL.

MAC-værdien (minimal antibiotic concentration) er den laveste koncentration af et antimikrobieltmiddel, hvor stoffet har en effekt på en given mikroorganisme. MAC-værdiener mindre end MIC-værdien. Bakteriens vækst hæmmes ikke, men bakterien forstyrres(f.eks. ved at ændre bakteriens syntese af adhæsiner så den ikke kan hænge fast på detepithel den gerne vil hænge fast på, eller lignende).

DEf: Fortsat hæmning af bakterien, efter at plasmakoncentrationener faldet under mindste hæmmende koncentration (MIC)

I nogen tilfælde sker der det at efter behandlingen starter baktieren ikke med det samme at vokse igen, dette kan udnyttes terapeutisk til dosering.

Faktorer med betydning:

• Type af mikroorganisme

• Type af antibiotika

• Antibiotika koncentration

• Behandlingslængde

1 billede. Neutral effekt

--->vil sige at stofferne ikke interagerer. Altså effekten af at give de to lægemidlersammen er den samme, som summen af de to lægemidlers individuelle effekt.

2 billede. Synergisme

----> vil sige at effekten af at give to lægemidler sammen er bedre, end summen afde to lægemidlers individuelle effekt.

3 billede. Antagonisme

----->vil sige at effekten af at give to lægemidler sammen er dårligere, end summenaf de to lægemidlers individuelle effekt

De kan have naturlig resistens

---->Ikke betinget af forudgående kontakt med antibakterielle midlerF.eks. E. coli og mange andre gram- er resistente over for penicillin

eller erhvervet

---->Mutation: Mutationer som medfører resistens opstår spontant i allebakteriearter (hyppighed 10-7-10-9)

----->Overførsel af ekstrakromosomale DNA stykker mellem bakterier via:

------------->1. Konjugation: Direkte kontakt mellem to bakterier (plasmider)

-------------> 2. Transduktion: Via en transportør (bakteriofag)

------------->3. Transformation: Optagelse af DNA stykker fra ex døde bakterier

Virksomt for flere forskellige bakteriearterF.eks. tetracykliner, makrolider, cephalosporiner ogfluorokinoloner

udvikling af resistente bakterier

- påvirkning af mikroflora i tarm, på slimhinder og hud

Tidsafhængig drabseffekt (ex. beta-laktamer): Drabseffektafhænger af den tid, hvor koncentrationen er > MIC-værdien(TID>MIC). Ofte skal TID>MIC være mindst 50% afdoseringsintervallet for optimal effekt

Koncentrationsafhængig drabseffekt (ex. aminoglykosider):Hastigheden for bakteriedrab øges ved højere koncentrationerOfte kun få høje doser pr dag

1) Tilstedeværelse af bakterie enzymer som ødelæggerantibiotikum

-

2. Manglende optagelse af antibiotikum eller øget transport udaf bakterien (efflux)

-

3. Ændring af den struktur eller mekanisme de pågældendeantibiotikum virker på

1) Beta-laktamaser (penicillinaser):Nedbryder penicillin V og G

2) Visse beta-laktamaser nedbryder flere typer af penicilliner samtcephalosporiner

Ex. ESBL= extended-spectrum beta-laktamase producerende bakterier(E. coli og K. pneumoniae)

3) Aminoglykocid-resistensVisse bakterier kan producere enzymer som ødelægger aminoglykosidmolekyletsmikrobielle aktivitet

Tetracyklin resistente bakterier:To mekanismer er beskrevet:

1. Ændringer i et enkelt membranprotein forårsager, at tetracykin ikkelængere kan optages i bakterien

2. Aktiv udskillelse af tetracyklin fra bakterien via tetracyklin specifikkeefflukspumper.Gener som koder for pumperne sidder ofte på plasmider

1 Sulfonamid resistens:Forekommer ved ændret folsyre metabolisme. Bakterier kanændre sig fra at selv syntetisere folsyre til at skulle havetilført folsyre udefra.

2 Erytromycin resistens:Ændring i bakteriens ribosomer

3 Betalaktam resistens:Ændringer i penicillinbindende proteiner (PBP) i bakterienscellevæg kan forårsage at betalaktamer ikke kan binde tilbakterien eller kun binde i begrænset omfang (nedsataffinitet)

1) Hæmmer cellevæg syntese:

----->Betalaktamer:

------------->Cephalosporiner

------------->Penicilliner

2) Hæmmer proteinsyntese på ribosomalt niveau

------------->Aminoglykosider

------------->Amhenicolerler

------------->Fucidin

-------------->Linkosamider

-------------->Makrolider

-------------->Pleuromutiliner

---------------> Tetracykliner

3) Virkning på nukleinsyresyntese

-------------->Kinoloner, herunder fluorokinoloner

---------------->Metronidazol

---------------->Sulfonamider

----------------> Trimetoprim (TMP)

4)Virkning på cellemembran

----------------> Polymyxiner

(5) betalalaktamase-hæmmer

---------------> klavulansyere

Baktericid:

---Aminoglykosider

(Eneste med virking påribosomalt niveau medbaktericid effekt)

-

---Betalaktamer:

----------->Penicilliner

----------->Cephalosporiner

-

---Polymyxiner

5:1

Sulfonamider og trimethoprim kombineret giver en synergistisk effekt. Dissekombinationspræparater gives ved samme indikationer som sulfonamider, manbruger for det meste kombinationspræparaterne

Hver for sig er de bakteriostatiske, men kombineres de giver det et synergistisk respons og de virker bakteriocide

BAkteriens folsyre syntese, hvilket gør at baktieren for svært ved at lave bakterielt DNA

jeps

Bredspektret rammer både gram+ og -

samt flere protozoer

- Luftvejsinfektioner

- Urogenitialeinfektioner

- Sårinfektioner

- Mastitis(intramammaria)

Vedstore doser af sulfonamider kan man se en stimulation af CNS, der medfører paralyseeller krampe. Det gælder især ved heste, der dør hvis de får sulfonamiderintraarterielt.

-

Renalekomplikationer:

---- Udfældning af sulfonamider i tubulusvæskenkan forårsage krystaluri, hæmatouri og tubulær blokade. Oftest sfa acetyleredemetabolitter. Primært ældre formuleringer.

-

Keratokonjutivitissicca (“dry eye”):

-- Flere tilfælde beskrevet hos hunde,menes at have toksisk effekt mod tårekirtlerne (gll. lacrimalis). Kan værereversibelt

-

Hypersensitivitet:

-- Beskrevet hos hunde (visse racer merefølsomme) Omfatter glomerulopati, polymyositis, polyartritis, hudforandringer,levertoksisitet, trombocytopeni, neutropeni og anæmi. Kliniske tegn ophører vedseponering af behandling

-

Thyreoidea:Hypothyrodisme (hæming af thyreoid peroxidase)

-

Diarre er beskrevet hos heste

Lignerkemisk para-amino-benzoesyre (PABA)-Bakterieranvender PABA til dannelse af folsyre. Folsyre (vitamin B9) er en nødvendigfaktor for syntese af visse aminosyrer, puriner og deoxythymidinfosfat(betydning fornukleinsyresyntese)

- Pattedyscellerer ikke afhængige af folsyresyntse (optager folsyre fra omgivelser)- Sulfonamiderhæmmer folsyre syntesen (konkurerer med PABA), og hæmmer dermed bakteriersvækst

- Sulfonamiderer relativt uskadelige for mammale celler, fordi pattedyr anvender hydrofolsyrefra føden til at syntetisere dihydrofolsyre, vi har ikke behov for paraaminobenzoesyre.

Sulfonamider er svage syre

o Kromosomale mekanismer (langsomme)1) Atbakterien formår at danne nok paraaminobenzoesyre til at syntesen af dihydrofolsyrestadig kan forløbe.

2) Produktion af insensitivdihydropteronatsyntase.(som er det enzym der skal benytte PABA )

3) Bakterien der gør, at sulfonamidernehar svære ved at komme ind i bakteriecellen. o Plasmid medierede mekanismer:1) Manglende penetration ind i bakterien2) Produktion af insensitivdihydropteronatsyntaseo Hvisen mikroorganisme bliver resistent overfor ét sulfonamid, så er den tit ogsåresistent overfor alle andre sulfonamider.

(kort svar)

Hæmmer begge folsyresyntesen i bakterier, men med forskelligevirkningsmekanismer

(kort svar)

Desinfektionsmidler skader værtsorganismen, også i små mængder

(kort svar)

De virker på strukturer og eller funktioner i bakteriecellen, som ikkeforekommer i dyriske celler

(kort svar)

Baktericidt virkende midler virker ved at dræbe bakterier, bakteriostatiskvirkende midler virker ved at hæmme bakteriers vækst uden at dræbe dem

(kort svar)

Tidsafhængig drabseffekt: Drabseffekt afhænger af den tid, hvorkoncentrationen er > MIC-værdien (TID>MIC). Koncentrationsafhængigdrabseffekt: Hastigheden for bakteriedrab øges ved højere koncentrationer

Smalspektrede midler er kun virksomt for få bakteriearterF.eks. Klassiske penicilinerBredspektrede midler er virksomt for flere forskellige bakteriearterF.eks. Tetracykliner, makrolider, cephalosporiner og fluorokinoloner

Naturligt resistens er ikke betinget af forudgående kontakt medantibakterielle midler

En beskrivelse af at bakterier med resistensegenskaber favoriseres vedbehandling med antibakterielle midler da følsomme bakterier dræbes, ogbakterier med resistensegenskaber overlever og får bedre “plads” til at vokse

Fortsat hæmning af bakterien, efter koncentrationen af det antibakteriellemiddel er faldet under mindste hæmmende koncentration (MIC)

MIC: Mindste hæmmende koncentration af et antibakterielt middel overfor engiven bakterieMBC: Mindste baktericide koncentration af et antibakterielt middel overfor engiven bakterie

Her menes hvilke typer bakterier det antibakterielle middel er virksomt mod